Ahhoz, hogy egy betegséget okozó fehérje működését gátolni tudjuk, a gyógyszermolekulának hozzá kell kötődnie e fehérjéhez – olvasható a Magyar Tudományos Akadémia (MTA) oldalán megjelent beszámolóban. Mint írták, a molekulának a fehérje azon helyéhez kell kötődnie, amely annak funkciója szempontjából jelentős – rendszerint azért, mert erre a helyre kötődnének be a szervezetben keletkező molekulák, vagy esetleg ezen a helyen történik olyan változás a molekulán, amely elengedhetetlen a működéshez. Csakhogy azonnal adódik a kérdés: hogyan találjuk meg a célzott fehérjék e különleges, legjobb kötőhelyeit (amelyeket „forró pontok”-nak vagy „hotspot”-oknak neveznek)?

A „hotspot” kifejezéssel a mindennapi életben általában a nyilvános wifi internet-hozzáférést biztosító rádióadókkal kapcsolatban találkozunk. És ez az analógia nem puszta véletlen névegyezés, hanem a kifejlesztett eljárás mechanizmusát is segíthet megérteni, ha a fehérjéket is egyfajta nethozzáférési pontokat tartalmazó térképként képzeljük el. „A wifihotspotokhoz közel lehet a legjobb minőségű internetkapcsolatot kialakítani, míg tőlük távolodva romlik a kapcsolat minősége, vagy meg is szűnik az összeköttetés. Ez pontosan ugyanígy működik a fehérjéknél is. A fehérjéknek is vannak hotspotjaik. Azok a molekulák képesek leginkább befolyásolni a fehérje patológiás működését, amelyek magán a hotspoton vagy a közvetlen közelében kötődnek” – mondta Keserű György Miklós.

Hogyan találjuk meg a hotspotokat?

A hatékony gyógyszerek kutatása szempontjából kulcsfontosságú a hotspotok megtalálása. A véletlenszerű keresés azonban rendkívül hosszadalmas és nehézkes, ezért a Természettudományi Kutatóközpont (TTK) kutatói elgondolkodtak azon, milyen általános jellemzőik vannak e fehérjehotspotoknak. Közös jellemzőjük például az, hogy a szervezetben termelődő saját, endogén molekuláink – például a hormonok és más jelzőmolekulák – is általában hotspotokra kötődnek, és így szabályozzák a szervezet homeosztázisát, vagyis az életműködés állandóságát.

Kódfejtés nyilvános jelszólistával

„Azért nem tudunk bármelyik wifihez kapcsolódni, mert ehhez ismernünk kéne a felhasználónevet és a jelszót, ezekből azonban végtelen sok létezhet. Ezzel szemben a fehérjéknél kicsit jobb a helyzet, mert az evolúció úgy hozta létre ezek forró pontjait, hogy azok a néhány száz vagy ezer jelzőmolekulát fel tudják ismerni” – mondta az egyetemi tanár. „Így eséllyel próbálkozhatunk a felismeréshez szükséges »jelszavak« (a valóságban: molekularészletek) kitalálásával. A kérdés csak az volt, és ez a felfedezésünk lényege, hogy vajon hogyan lehet e felhasználóneveket és jelszavakat kitalálni, hogyan azonosíthatjuk a hotspotokat és a hozzájuk kapcsolódni képes molekulákat.”

Az mta.hu-n olvasható cikk szerint ma már rengeteg fehérje és olyan molekula térszerkezete ismert, amely képes a célmolekulákhoz kapcsolódni. Ezek publikusan hozzáférhető adatbázisokban is fellelhetők. Ebből az adatbázisból Keserű és munkatársai egy általuk alkotott algoritmus segítségével kiválogatták azokat a példákat, amelyekben a molekulák a fehérje hotspotjához kötődnek. Ezekből csaknem 3500-at találtak, és megvizsgálták, hogy a fehérjék és a hozzájuk kötődő molekulák között milyen kapcsolati mintázatok figyelhetők meg.

A kutatás kulcslépése ezek után egy olyan molekulagyűjtemény tervezése volt (ezt a „könyvtárat” nevezik SpotXplorernek, vagyis „hotspotfelfedező”-nek), amelyben olyan molekulák találhatók, amelyek a feltárt kölcsönhatás-mintázatok lehető legnagyobb részét tartalmazzák. Vagyis a véges számú molekulából szinte bármelyik fehérje kiválaszthatja azokat, amelyek a hotspotjához kapcsolódni tudnak, és ezáltal képesek befolyásolni (például gátolni) a működését.

A következő fázisban tesztelni kezdték a gyűjteményt, először egy jól ismert receptorcsaláddal, a szerotoninreceptorokkal (amelyek esetében tehát ismert a hozzájuk kapcsolódó molekula – a szerotonin). E receptorokat már több mint fél évszázada kutatják, és számos hozzájuk kötődő molekulát és a közöttük létrejövő kölcsönhatástípust feltártak már.

„Mi kevesebb mint száz SpotXplorer-molekula segítségével megtaláltuk a szerotoninreceptorok elmúlt 60 évben felfedezett kölcsönhatás-mintázatainak 70 százalékát. Vagyis ennek az eszköznek a segítségével összehasonlíthatatlanul lerövidül a gyógyszerhatóanyag-molekulák keresése” – mondta Keserű György Miklós. Úgy folytatta: „Ezután a SARS-CoV-2 két esszenciális fehérjéjére fordultunk rá. Találtunk is olyan molekulákat, amelyek hatékonyan gátolják a proteinek működését és ezáltal a vírus sejtekben való szaporodását”.

Az MTA oldalán olvashatók szerint a SpotXplorer nemcsak a Covid ellen hatékony gyógyszerek megtalálásában lehet hasznos, hanem szinte bármilyen betegség ellen, amelyet valamilyen kóros fehérjeműködés vált ki. A kutatás során egy leukémiában szerepet játszó protein ellen is találtak alkalmas gátlómolekulákat. A vizsgálatok jelenlegi állása szerint tehát a rendszerrel máris találtak több betegség ellen is eséllyel gyógyszerré fejleszthető molekulákat. A közeljövőben ezek további tesztelése és optimalizálása következik, a pozitív eredmények esetén pedig e molekulák elindulhatnak a gyógyszerré válás útján.

Ha máskor is tudni szeretne hasonló dolgokról, lájkolja a HVG Tech rovatának Facebook-oldalát.