Az űrhajó közép-európai idő szerint 0.18-kor indult a kazahsztáni Bajkonur űrrepülőtérről, fedélzetén Alekszandr Szamokutyajev és Andrej Boriszenko orosz, valamint Ron Garan amerikai űrhajósokkal. Szamokutyajev és Boriszenko először repül a világűrbe, Garan 2008-ban a Discovery fedélzetén már tett űrutazást. A három űrhajós a tervek szerint 164 napot tölt az űrállomáson, és szeptember 16-án tér vissza a Földre.

Az eddig csupán számokkal jelzett űrhajók sorában a kedden elindult Szojuz TMA-21 azért viseli Jurij Gagarin nevét, mert április 12-én lesz 50 éve, hogy Jurij Gagarin orosz űrhajós első emberként kijutott a világűrbe, és Vosztok űrhajóján megkerülte a Földet. A Gagarin-űrhajó számos egyéb feladat mellett egy szokatlan megbízatást is teljesít majd: április végén körülrepüli az űrállomást, hogy fényképeket készítsen róla, amikor hozzá van kapcsolódva az Endeavour amerikai űrkomp. Ugyancsak szokatlan, hogy a Szojuz TMA-21 indulását eredetileg március 30-ra tervezték, de elhalasztották az egyik fedélzeti rendszer meghibásodása miatt. A gyártó szerint egyedi gyártási hibáról van csupán szó.

Az amerikai űrkompok repülésének beszüntetését követően idén kizárólag a Szojuz űrhajók szállítanak űrhajósokat az ISS-re. Az űrhajó rakományában van egyebek között egy ikon, amelyet Kirill pátriárka, orosz ortodox egyházfő küld az űrállomásra. A Szojuz TMA-21 április 7-én, közép-európai idő szerint 01.18-kor kezdi meg az ISS egyik orosz moduljához való csatlakozást.