Mérnöki diplomájának megszerzése után Nobile az olasz államvasútnál helyezkedett el, majd léghajókkal kezdett foglalkozni. Az első világháború idején frontszolgálatra alkalmatlannak találták, így a légierő tervezőirodájába osztották be. Az első világégést követően félmerev szerkezetű léghajókat készített, s mivel ezeket sok kritika érte, letette a pilótavizsgát, hogy vezethesse azokat.

1926-ban indult első északi-sarki expedíciójára, amelyet a norvég Roald Amundsennel és az amerikai Lincoln Ellsworth-szal közösen vezetett. Norge névre keresztelt léghajójuk 17 óra alatt elérte a pólust, ahol olasz, norvég és amerikai zászlót engedtek a jégre, majd két és fél nap múlva Alaszkában landoltak.

Tettüket világszerte ujjongás fogadta, Mussolini még a fasiszta pártba is beléptette a fiatal korában egyébként szocialista eszmékkel szimpatizáló Nobilét. A diadal mégsem volt teljes: az amerikai Robert Byrd repülőgépével két nappal korábban érte el az Északi-sarkot, ráadásul Nobile, Amundsen és Ellsworth kicsinyes vitába keveredett azon, hogy ki vezette az expedíciót és ki írja meg a beszámolót.

Nobile 1928. május 24-én a 19 ezer köbméteres, hidrogéntöltésű, hárommotoros Italia léghajóval ismét elérte az Északi-sarkot, a rossz időjárás miatt azonban nem tudott leszállni. A visszaúton a ködben eltévedt, a nehézkes és lassú jármű a szél és a havazás miatt megsérült, s másnap a jégnek ütközött.

A kettétört gondola egyik része hat emberrel elsodródott és eltűnt a viharban, a lezuhantak közül kilencen maradtak életben, többen (így Nobile is) súlyos sérülésekkel. Egy négyszemélyes vörös sátorban zsúfolódtak össze, segélyhívásukra nem érkezett segítség. A jégtábla néhány nap alatt a Svalbard-szigetek (Spitzbergák) közelébe sodródott, ahol hárman a jégen, gyalog indultak a szárazföld felé. Egyikük menet közben lemaradt, a másik kettőt hetekkel később vette fedélzetére egy szovjet jégtörő.

A többiek rádióadását június 3-án fogta egy szovjet rádióamatőr, s megmentésükre számos mentőakció indult. Nobile egykori társa, majd vetélytársa, Amundsen - sérelmeit félretéve - június 18-án szállt fel repülőgépével, de többé nem került elő a jégsivatagból.

Az olaszokat két nappal később fedezték fel, az első repülőgép egy hónappal a katasztrófa után szállt le táboruknál. Elsőként nem túl bajtársias módon Nobile távozott, a többi öt túlélőt 48 órával később a szovjet Kraszin jégtörő vette fedélzetére. Bár Nobilét otthon ujjongó tömeg fogadta, később vizsgálat indult ellene társainak cserben hagyása miatt. A balesetért is felelőssé tették, így lemondott tisztségeiről.

A Szovjetunióba költözött, ahol részt vett egy expedícióban, léghajókat tervezett. Hazájában csak a második világháború után rehabilitálták, s 1946-ban megválasztották az Alkotmányozó Gyűlés tagjának. A vitatott megítélésű sarkkutató 1978. július 30-án Rómában halt meg, az Italia balesetéről 1968-ban készült film olyan sztárokkal, mint Peter Finch és Sean Connery.