Művész-értelmiségi családból származott, apja festőművész, a képzőművészetek professzora, anyja tehetséges zongoraművésznő volt. Otthonukban gyakran vendégeskedtek világhírű művészek, megfordult náluk mások mellett Tolsztoj, Gorkij, Rilke, Rahmanyinov is. A gyermek Borisz először a képzőművészetek iránt érdeklődött, apja vezette be a festészet műhelytitkaiba. Kamaszként azonban, anyja és a neves zeneszerző, Szkrjabin hatására zenei pályára készült, zeneelméletet és zeneszerzést is tanult a moszkvai konzervatóriumban. Tizenkilenc évesen hátat fordított a művészeteknek, történelem-filozófia szakra iratkozott be a moszkvai egyetemre, majd a németországi Marburg egyetemén hallgatott filozófiát. Közben verseket írt, melyek először egy antológiában jelentek meg.

Kezdetben a szimbolizmus ragadta magával, s 1913-as első kötete, az Iker a felhőkben is ezt a hatást tükrözte. Nem sokkal ezután a Centrifuga futurista csoporthoz csatlakozott, s ekkor kezdődött barátsága Majakovszkijjal. A futuristák között a legmérsékeltebbekhez tartozott, elvetett minden túlzást, s lassan, fokozatosan kialakította a hagyományokból és a forradalmi újításokból ötvöződő, egyéni hangú költészetét.

Az első világháború idején, minthogy a katonai szolgálatra egészségi okokból alkalmatlan volt, egy uráli vegyi üzemben dolgozott, majd az 1917-es bolsevik forradalom után a szovjet oktatásügyi népbiztosság könyvtárában kapott állást. 1921-ben szülei és testvérei Németországba távoztak, ám Paszternak nem tartott velük. A következő évben  megjelent a forradalom alatt keletkezett verseinek gyűjteménye Nővérem, az élet címmel, s ezzel Paszternak népszerű és elismert költő lett. Noha üdvözölte és ünnepelte a forradalmat, annak politikai tartalmát sohasem értette meg, egész lelkialkatában liberális polgári értelmiségi maradt, aki mindenkor távol tartotta magát a nyílt politikai állásfoglalástól.

A húszas években egyre inkább megjelent műveiben a történelmi tematika, s a próza felé orientálódott előbb a Luvers gyermekkora című művével, majd a Menlevél című önéletrajzi regényével. A harmincas évek első felében - noha ekkor már érezhető volt a sztálinizmus nyomasztó légköre - még elismert és méltányolt alkotónak számított, 1934-ben az Írószövetség megalakulásakor Buharin a szovjet költők élvonalába sorolta, 1935-ben az antifasiszta írók párizsi kongresszusán a hivatalos küldöttség tagja volt. 1936-tól azonban egyre több támadás érte, amiért úgymond eltért a szocialista realizmus és a pártos költészet normáitól. Paszternak ekkor bezárkózott, jobbára műfordítással foglalkozott. A második világháború alatt, 1943-ban ismét kötete jelent meg, irodalmi esteket tartott a katonáknak, s hazafias verseket írt.

A világháború befejezése után tíz évig írta addigi életművét összegző, a tolsztoji, turgenyevi hagyományokat folytató Doktor Zsivágó című nagyregényét. Műve 1903-tól 1929-ig követi a főhős, egy tipikus orosz értelmiségi életét, aki egyszerre orvos és költő, a test és a lélek bajainak gyógyítója. (A műből 1965-ben film is készült, Omar Shariffal a főszerepben.)

A hatalmas ívű regény kéziratát az író 1956-ban elküldte a Novij Mir folyóirat szerkesztőségébe, de ott visszautasították, mert "rágalmazó módon ábrázolja az Októberi Forradalmat, a forradalmárokat és a Szovjetunió társadalmi rendszerét". A művet Paszternak ezután átadta egy olasz ismerősének, aki kijuttatta azt Olaszországba, ahol 1957-ben előbb olasz, majd orosz nyelven is megjelent. 1958-ban már 18 nyelvre fordították le, és a svéd akadémia abban az évben Paszternaknak ítélte az irodalmi Nobel-díjat.

A döntést követően a Szovjetunióban rágalomhadjárat indult az író ellen, akit a szovjet rendszer és a nép árulójának kiáltottak ki. Ő ezek után a svéd akadémia elnökének írt táviratában lemondott a díjról, de helyzetén ez nem sokat változtatott: kizárták a szovjet írószövetségből, megfosztották megélhetésétől, kiutasítását követelték. Paszternak nyílt levélben fordult Hruscsov pártfőtitkárhoz, kifejtve, hogy hazájának elhagyása a halállal volna  számára egyenlő, így végül maradhatott, ám ettől kezdve a rákkal és szívbajjal küszködve, visszavonultan élt peregyelkinói otthonában, egészen 1960. május 30-án bekövetkezett haláláig.

Paszternakot a hosszú elhallgatás után 1987-ben a szovjet írószövetség posztumusz visszafogadta tagjai közé, megindult teljes rehabilitációja, s 1988-ban a Szovjetunióban is megjelent a Doktor Zsivágó. 1989-ben a svéd akadémia törölte az író elutasítását, és a díjat ünnepélyes keretek között átadták az író fiának.