Az öntörvényű, számos zenei műfajban megmerítkező és azokat a saját képére alakító gitáros-zeneszerző a 60-as években kezdte karrierjét. Életében 60 nagylemezt adott ki, és halála után is megjelent még 20. Számos Grammy jelöléséből kettőt váltott díjra ("A legjobb instrumentális rock előadás"- Jazz from Hell (1988) és "A legjobb albumborító - díszdoboz" - Civilization Phaze III (1995), illetve 1997-ben posztumusz életműdíjat is kapott. 1994-ben beiktatták a Rock 'N Roll hírességek csarnokába.

Betgség miatt 1988 nyarán befejezte a turnézást. Utoljára Budapesten zenélt közönség előtt: 1991. június 30-án, Demszky Gábor hívta meg a Budapesti Búcsú díszvendégének.

Találkozott közéleti személyiségekkel, ellátogatott a Tilos az Á klubba (ma Zappa Caffé). A Tabánban adott mintegy félórás improvizációs koncerten Babos Gyula, Egri János, Kőszegi Imre és Szakcsi Lakatos Béla kísérte.

Íme, a fellépés:

Zappa egyébként még ez évben bejelentette, hogy indulni akar a 92-es amerikai elnökválasztáson független jelöltként (ezért egyébként halálos fenyegetéseket kapott), de novemberben a lánya megerősítette, hogy prosztatarákban szenved.

1993 májusában, szemmel láthatóan legyengülve az intenzív kemoterápiás kezeléstől, hivatalosan bejelentette, hogy gyógyíthatatlan, mivel a kór a csontjait is megtámadta. A Playboyban adott nagyszabású interjújában azért még megemlíti, "nem kezdtem el szomorú zenét írni csak azért, mert hamarosan meghalok".

1993. december 4-én hunyt el.