Staley 1987-ben alakította meg Jerry Cantrell gitárossal a grunge legfontosabb zenekarai közül az egyiket, az Alice In Chainst. Staley-vel a zenekar három nagylemezt jelentetett meg, az utolsó, cím nélküli 1995-ben jött ki. Halála után az együttes – új énekessel – két lemezt készített, a legutóbbi 2013-ban jött ki The Devil Puts Dinosaurs Here.

Pályafutása során gyakorlatilag folyamatosan súlyos drogfüggőséggel küzdött. 1994-ben rehabilitációs kezelésre vonult el, s eközben alakította meg többek közt a Pearl Jam ugyancsak függőséggel küszködő gitárosával, Mike McCready-vel a "rehab-szupergruppot", a Mad Seasont, mely csak egy lemezt adott ki, de az Above igen csak emlékezetesre sikeredett.

Az utolsó Staley-vel készített Alice In Chains-sorlemez (melyhez készült egy áldokumentumfilm is, The Nona Tapes címmel) után egy évvel készült még egy MTV Unplugged, s ugyanabban az évben adta utolsó hangos koncertjét a klasszikus felállásban koncertező AIC – 1996. július 3-án Kansas City-ben. Négy hónappal később Staley barátnője drogtúladagolásban meghalt. "Sose épült fel Demri halálából, nem hinném, hogy innentől folytatni akarta volna" – nyilatkozta zenészbarát, Mark Lanegan.

Ezek után már csak felbukkanásai voltak, adott néhány interjút, és összehozott egy Class Of '99 nevű szupergruppot a Rage Against The Machine, a Jane's Addiction és Porno for Pyros tagjaival, mellyel a Pink Floyd-féle Another Brick In The Wallt vették fel a Robert Rodriguez-féle horror, Az invázium filmzenéjére. 

Ez után haláláig szinte láthatalan maradt. A poptörténetírás szerint többnyire otthon lógott, festett, videójátékozott és drogozott. Állítólag majdnem ő lett az alakuló Audioslave énekese, ám végül az idén elhunyt Chris Cornell lett a befutó. Egy lakásához közeli bár dolgozója szerint gyakran betért oda, többnyire nem rendelt semmit, csak ült egy kis asztalnál, és maga elé bámult.

2002. április 19-én egykori menedzserének jelezték, hogy Staley két hete nem vett ki pénzt a bankszámlájáról. A menedzser felvette a kapcsolatot az énekes édesanyjával, aki hívta a 911-et, azaz a segélyhívó számot. A helyszínre érkező rendőrség berúgta a lakás ajtaját, ahol megtalálták Staley holttestét. Két hete halott volt, heroin és kokain keveréke, speedball végzett vele, halálakor nem volt több, mint 39 kiló.